Arbeitsgruppe PD Dr. Max Holzer

Winterschlaf-induzierte Phosphorylierungsänderung des Tau-Proteins​​

Die Alzheimersche Erkrankung ist durch einen Verlust kognitiver Funktionen und eine im synaptischen Bereich beginnende progredient verlaufende Neurodegeneration gekennzeichnet. Dieser neurodegenerative Prozess geht mit der Bildung extrazellulärer Aß-Plaques sowie intrazellulärer "paired helical filaments" einher, die aus einer überphosphorylierten Form des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau bestehen.

In Vorarbeiten haben wir gezeigt, dass es unter den Bedingungen des Winterschlafs zu einer reversiblen Bildung von überphosphoryliertem Tau-Protein kommt, die mit einer synaptischen Regression und kognitiven Störungen einhergeht. Damit stellt der Winterschlaf ein Tiermodell dar, das es gestattet, die molekulare Regulation der Tau-Überphosphorylierung und deren Zusammenhang mit struktureller synaptischer Plastizität und kognitiver Leistungsfähigkeit unter physiologischen Bedingungen zu untersuchen. Vorliegendes Projekt stellt sich daher die Aufgabe, an diesem Model sowohl die Mechanismen der Tau-Phosphorylierung als auch ihre zellulären und kognitiven Konsequenzen durch eine Kombination von molekularbiologischen, morphologischen und verhaltensbiologischen Methoden zu untersuchen.

Arbeitsgruppe

Entwicklung eines Anreicherungsverfahrens und Etablierung neuer spezifischer Nachweis-Methoden für diagnostisch-relevantes Tau-Protein (Teilprojekt 2)

Schwerpunkt der bisherigen Laborklinischen Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen ist die Bestätigung des Verdachtes von Alzheimer Demenz nach klinischer Diagnose und die Abgrenzung von anderen Demenzformen bzw. von anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Dabei werden Gesamt-Tau, pThr181-TAU und Beta-Amyloid 1-42 im Liquor cerebrospinalis quantifiziert und gemeinsam in die Bewertung einbezogen, da die Aussagekraft der einzelnen Marker nur bei 80-85 % liegt und bei gemeinsamer Verwendung auf > 90% ansteigt.

Die bisherigen eigenen Arbeiten beider Projektpartner haben einen neuen diagnostischen Marker für die Liquordiagnostik etabliert, der in klinischen Studien bereits ein großes Potenzial zur bedeutsamen Verbesserung der Aussagekraft der Labordiagnostik aufweist (Lewczuk et al. J Alzheimers Dis. 2016, 55:159).​

Das Ziel dieses Projektes besteht darin, einen Multiparameternachweis zu etablieren, mit dem in einer Probe mehrere Analyten gleichzeitig bestimmt werden und im Anschluss die differentialdiagnostische Zuordnung eines Patienten zu einer bestimmten neurodegenerativen Erkrankung erfolgen kann.

Arbeitsgruppe

Kooperationspartner

Finanzierung

Sächsische Aufbaubank aus Mitteln des Europäischen Sozialfonds (ESF) 100240945​

Lymphozyten-Aktivierungstest als Blut-Biomarker für die Alzheimersche Erkrankung​

Die Zielstellung des Projektes besteht in der Validierung eines Blut-Biomakers für die Diagnose der Alzheimerschen Erkrankung (AD) als eine kostengünstige und nicht-invasive Methode. Das auf der Hausarztebene durchführbare Testsystem ist für die Früherkennung der Erkrankung im Stadium der leichten Demenz konzipiert.

Der Biomarker beruht auf AD-spezifischen Veränderungen in der mitogenen Antwort von peripheren Lymphozyten. In vorangegangenen, klinischen Studien zeigte der Biomarker eine Sensitivität und Spezifität für AD von über 90%. Mit diesem Projekt soll die Aussagekraft des Lymphozyten-Aktivierungstest bei Patienten in Frühphasen der Alzheimer-Erkrankung überprüft werden. Damit wollen wir einen Beitrag zur Erkennung von Patienten in Erkrankungsfrühstadien leisten, wodurch ein frühzeitiger Behandlungsbeginn, verbunden mit einer verbesserten Prognose, ermöglicht wird.​

Arbeitsgruppe

Kooperationspartner

Förderung

Interaktion von TDP43- und Tau-Aggregation mit dem Mikrotubuli-Zytoskelett bei amyotropher Lateralsklerose​

Im Rahmen von neuropathologischen Untersuchungen wurden in den Motoneuronen von ALS-Patienten Proteinaggregate mit phosphoryliertem Transactivating Response Region (TAR) DNA Binding Protein (pTDP-43) als Hauptbestandteil dieser Proteinaggregate identifiziert.

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) wird zu den neurodegenerativen Erkrankungen gezählt und ist durch eine Degeneration der Motoneuronen in Motorkortex und Rückenmark gekennzeichnet. Im Rahmen von neuropathologischen Untersuchungen wurden in den Motoneuronen von ALS-Patienten Proteinaggregate mit phosphoryliertem Transactivating Response Region (TAR) DNA Binding Protein (pTDP-43) als Hauptbestandteil dieser Proteinaggregate identifiziert. TDP-43 interagiert mit dem Mikrotubuli-assoziierten Protein 1B (MAP1B), welches für die Aufrechterhaltung der Mikrotubuliintegrität in den Axonen zuständig ist. Dieses Protein findet sich zudem in gemeinsamen Aggregaten mit TDP-43, sodass über diesen Weg eine Interaktion von TDP-43 mit dem Mikrotubuli-Zytoskelett ermöglicht wird. Im Rahmen unseres Projektes soll daher die Interaktion zwischen TDP-43 und dem Zytoskelett der Motoneuronen untersucht werden.​

Arbeitsgruppe

Finanzierung