Tumorzellen können im Organismus nur bedingt isoliert existieren. Deshalb verfügen sie über verschiedene Möglichkeiten, das sie umgebende Gewebe (Stroma) so zu modifizieren, dass das Wachstum und die Ausbreitung des Tumors begünstigt werden. Ziel unserer Untersuchungen ist es, Mechanismen dieser Wechselwirkungen von Tumor- und Stromazellen der Haut, insbesondere beim malignen Melanom, zu untersuchen.
Nachdem gezeigt werden konnte, dass tumornah lokalisierte dermale Stromafibroblasten einen aktivierten Phänotyp ausprägen und erhöhte Mengen an ICAM-1 auf der Oberfläche bilden, wurde dieses Konzept mit Hilfe von Kokultursystemen weiter entwickelt. Im Ergebnis dieser Untersuchungen wurde der wechselseitige Einfluss von Tumorzellen und Stromafibroblasten auf die Expression und Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1,-2,-9, MT1-MMP) durch die untersuchten Zellen demonstriert. Zudem induzieren Melanomzellen über Proteine der PDGF-Familie in Fibroblasten die Synthese von Hyaluronsäure, welche dann verstärkt im Stroma deponiert wird und Proliferation und Migration der Tumorzellen begünstigt.
In einem aktuellen Projekt untersuchen wir Mechanismen der Änderung von Migrations- und Proliferatinsaktivität von Tumorzellen durch bestimmte Matrixkomponenten. Diese Phänomene können z.B. auf Effekten der zellulären Matrixrezeptoren beruhen oder auch durch die physikalischen Eigenschaften der Matrix (Wassergehalt, vergrößerte Poren, Bindung von bioaktiven Proteinen) zurückzuführen sein. So untersuchen wir, ob der Hyaluronsäurerezeptor CD44, welcher auch eng mit dem Zytoskelett verbunden ist, nach dem Kontakt mit stromaler Matrix die Änderung biophysikalischer Eigenschaften der Tumorzellen einleitet, wodurch z.B. aufgrund veränderter Steifigkeiten der Zellen deren Migrationskapazität verbessert werden könnte. Andererseits soll mit Hilfe einer neuen, konditionalen HAS2-Knockout-Maus untersucht werden, welche Bedeutung die Hyaluronsäure im Tumorstroma für das Wachstum von malignen Melanomen hat.
Drittmittelförderung
ESF/SAB/DFG
Publikationen
- Sapudom J, Ullm F, Martin S, Kalbitzer L, Naab J, Möller S, Schnabelrauch M, Anderegg U, Schmidt S, Pompe T: Molecular weight specific impact of soluble and immobilized hyaluronan on CD44 expressing melanoma cells in 3D collagen matrices. Acta Biomater. 2016 Dec 10. pii: S1742-7061(16)30694-8. doi: 10.1016/j.actbio.2016.12.026. [Epub ahead of print]
- Riecken LB, Zoch A, Wiehl U, Reichert S, Scholl I, Cui Y, Ziemer M, Anderegg U, Hagel C, Morrison H: CPI-17 drives oncogenic Ras signaling in human melanomas via Ezrin-Radixin-Moesin family proteins. Oncotarget 2016, 7(48):78242-78254.
- Martin S, Wang H, Rathke T, Anderegg U, Möller S, Schnabelrauch M, Pompe T, Schmidt S: Polymer hydrogel particles as biocompatible AFM probes to study CD44 / hyaluronic acid interactions on cells. Polymer 2016, 102:342-349
- Haiduk C, Eichenberg T, Ihling C, Rothemund S, Malesevic M, Sinz A, Simon JC, Anderegg U. ADAM10 is the Responsible Sheddase of the CD44 Ectodomain in Human Melanoma Cells. International Journal of Molecular Biology & Biochemistry 2013, 1(1), 39-56
- Schubert K, Gutknecht D, Köberle M, Anderegg U, Saalbach A.
Melanoma cells utilize Thy-1 (CD90) on endothelial cells for metastasis formation. Am J Path 2013;182(1):266-76. - Willenberg A, Saalbach A, Simon JC, Anderegg U.
Melanoma cells control hyaluronan synthesis in peritumoral fibroblasts via PDGF-AA and PDGF-CC: Impact on melanoma cell proliferation
J Invest Dermatol. 2012 Feb;132(2):385-93. - Gebhardt C, Averbeck M, Anderegg U and Simon J: Role of Hyaluronan in melanoma progression. In R. Stern (ed). Seminars in Cancer Biology, 2009, Elsevier San Diego ISBN: 978-0-12-374178-3, 329-339
- Gebhardt C, Averbeck M, Viertel A, Kauer F, Saalbach A, Anderegg U, Simon JC: Ultraviolet-B irradiation enhances melanoma cell motility via induction of autocrine interleukin 8 secretion. Exp Dermatol. 2007 Aug;16(8):636-43
- Voelcker V, Gebhardt C, Averbeck M, Saalbach A, Wolf V, Weih F, Sleeman J, Anderegg U and Simon J: Hyaluronan Fragments Induce Cytokine and Metalloprotease Upregulation in Human Melanoma Cells in part by signalling via TLR4. J. Exp. Dermatol. 2008 Feb;17(2):100-7.
- Anderegg,U., Breitschwerdt,K., Kohler,M.J., Sticherling,M., Haustein,U.F., Simon,J.C., and Saalbach, A. (2005). MEL4B3, a novel mRNA is induced in skin tumors and regulated by TGF-beta and pro-inflammatory cytokines.
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- Wandel E, Graßhoff A, Mittag M, Haustein UF, Saalbach A:
Fibroblasts surrounding melanoma express elevated levels of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) and intercellular adhesion molecule (ICAM-1) in vitro: Exp Dermatol 2000 Feb;9(1):34-41
