G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind die größte Klasse von Transmembranrezeptoren im Menschen. Sie haben wesentliche Funktionen im gesunden und kranken Organismus und sind das molekulare Ziel für etwa ein Drittel aller aktuellen Arzneimittel. Dennoch adressieren diese Medikamente nur sehr wenige der insgesamt etwa 800 GPCRs, was ein enormes Potenzial für neue Wirkstoffe und neue Anwendungen offenlässt. Beispielsweise werden aktuell nur wenige Peptid-aktivierte GPCRs für therapeutischen Anwendungen genutzt. Das Verständnis, wie Peptidliganden mit ihren Rezeptoren interagieren und welche Signalwege nach der Rezeptoraktivierung ausgelöst werden, ist ein wesentlicher Schritt auf dem Weg zur Entwicklung wirksamerer und selektiverer Medikamente. Wir untersuchen diese Fragestellungen mittels von Strukturmodellen abgeleiteter rationaler Mutagenese von Rezeptoren und Liganden und messen verschiedene nachgeschaltete Signalwege in zellulären Modellsystemen. Darüber hinaus werden Protein-Protein-Wechselwirkungen im zellulären Kontext analysiert, um räumlich-zeitliche Einblicke in die Rezeptorsignalisierung zu erhalten.
Zusätzlich zu etablierten Ligand-Rezeptor-Paarungen sind für viele GPCRs die endogenen Liganden derzeit unbekannt („orphane Rezeptoren"). Dennoch zeigen diese Rezeptoren in bestimmten pathophysiologischen Zuständen eine regulierte Expression, und es stehen in gewissem Umfang synthetische Verbindungen zur Verfügung. Wir untersuchen, welche nachgeschalteten Signalwege zu positiven Wirkungen beitragen und ob klinisch eingesetzte Medikamente möglicherweise Kreuzreaktivität zeigen und somit zu synergistischen Effekten führen könnten.
New modalities of G protein-coupled receptors
G protein-coupled receptors (GPCRs) are the largest class of transmembrane receptors in humans. They have essential functions in health and disease and are the molecular target for about one third of all current pharmaceuticals. Still, these drugs concentrate on very few of the total ~800 GPCRs, leaving vast potential for new drugs and new applications. Peptide-activated GPCRs are still underrepresented in therapeutic targeting. Understanding how peptide ligands interact with their receptors, and which signaling pathways are triggered downstream of receptor activation is an essential step towards the development of more potent and selective drugs. To address these questions, we use rational mutagenesis of receptor and ligands guided by structural models and measure multiple downstream pathways in cellulo. Moreover, protein-protein interactions are analyzed in cellular contexts to obtain spatio-temporal insights into receptor signaling.
In addition to established ligand-receptor pairings, the endogenous ligands of many GPCRs are currently unknown ('orphan receptors'). Yet, these receptors show regulated expression in certain pathophysiological states, and to some extent synthetic tool compounds are available. We analyze which downstream pathways contribute to beneficial effects and whether clinically used drugs might show cross-reactivity and lead to synergistic effects.
Funded by DFG SFB1423, project B03.
Ansprechpartnerin: Dr.rer.nat. Anette Kaiser, CV (PDF), Homepage (extern)
Publikationen
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Groß VE, Gershkovich MM, Schöneberg T, Kaiser A, Prömel S. NanoBRET in C. elegans illuminates functional receptor interactions in real time. BMC Mol Cell Biol. 2022;23(1):8.
Gershkovich MM, Groß VE, Vu O, Schoeder CT, Meiler J, Prömel S, Kaiser A. Structural Perspective on Ancient Neuropeptide Y-like System reveals Hallmark Features for Peptide Recognition and Receptor Activation. J Mol Biol. 2021;433(13):166992.
Kaiser A, Coin I. Capturing Peptide-GPCR Interactions and Their Dynamics. Molecules. 2020;25(20):4724.
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