Titel: Untersuchung krebsspezifischer Proliferationssignaturen und Integrin-modulierender Therapeutika beim Leberzellkarzinom
Hintergrund:Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste primäre bösartige Erkrankung der Leber und eine der Hauptursachen für die krebsbedingte Sterblichkeit weltweit. Mit der zunehmenden Prävalenz der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) ist mit einem dramatischen Anstieg der HCC-Fälle zu rechnen. Dies stellt einzigartige diagnostische und therapeutische Herausforderungen dar, da solche Tumore oft erst in fortgeschrittenen Stadien entdeckt werden. Das Fortschreiten des HCC geht mit deutlichen Stoffwechselveränderungen einher, wie dem Warburg-Effekt und der Überexpression fötaler Stoffwechselgene wie Hexokinase 2 (HK2), die mit einer schlechten Prognose korrelieren [1]. Darüber hinaus spielen Integrine als wichtige Vermittler von Zell-Matrix-Interaktionen eine zentrale Rolle bei der vaskulären Invasion, Metastasierung und Chemoresistenz bei HCC. Ein Eingriff in diese Signalwege könnte die therapeutische Wirksamkeit verbessern. Innovative Ansätze, bei denen die Erstellung von Stoffwechselprofilen mit neuartigen therapeutischen Strategien kombiniert wird, wie z. B. die Verwendung von Integrin-gerichteten Desintegrinen aus Schlangengiften, könnten entscheidende Einblicke in die Biologie des HCC liefern und die Behandlungsergebnisse verbessern [2].
Zielsetzungen:
1. Proliferations-Signaturen: Charakterisierung der Proliferations-Signatur primärer menschlicher Hepatozyten (PHH) und sich regenerierender primärer menschlicher Hepatozyten (HepaFH3) [3] von tumorassoziierten Signaturen bei HCC.
2. Integrin-Profilierung: Charakterisierung der Integrin-Expression und -Aktivität in HCC und regenerierenden Leberzellen, Identifizierung von Integrinen, die mit Tumorprogression und Chemoresistenz in Verbindung stehen.
3. Therapeutische Modulation: Untersuchung des Potenzials von Integrin-modulierenden Desintegrinen aus Schlangengiften zur Verbesserung der Wirksamkeit von Sorafenib, einer häufig verwendeten HCC-Behandlung.
Methoden:Zur Untersuchung dieser Fragestellungen werden HCC-Zelllinien, primäre humane Hepatozyten und primäre Hepatomzellen genutzt. Die Analyse erfolgt mittels RT-qPCR, Western Blot, Durchflusszytometrie und Viabilitätsassays zur Bewertung von Stoffwechselwegen, Integrin-Aktivität und Medikamentenwirkung.
Aufgrund des experimentellen Aufwands sollten mindestens zwei Urlaubssemester für die Durchführung eingeplant werden.
Kontakt:
Dr rer. nat. Georg Damm
Department für Hepatobiliäre Chirurgie und Viszerale Transplantation
Forschungslabor am SIKT
Philipp-Rosenthal-Strasse 55, 04103 Leipzig
Tel: 0341 / 97-39656
E-mail: georg.damm@medizin.uni-leipzig.de
Literatur:
[1] Schicht G, Seidemann L, Haensel R, Seehofer D, Damm G. Critical Investigation of the Usability of Hepatoma Cell Lines HepG2 and Huh7 as Models for the Metabolic Representation of Resectable Hepatocellular Carcinoma. Cancers, Aug 2022, 4(17), 4227
[2] Schicht G, Scheffschick A, Seidemann L, Matz-Soja M, Berg T, Seehofer D, Damm G; Snake venom disintegrins as potential chemotherapeutic amplifiers in the treatment of liver cancer, 2025, unpublished results
[3] Scheffschick A, Babel J, Sperling S, Nerusch J, Herzog N, Seehofer D, Damm G. Primary-like Human Hepatocytes Genetically Engineered to Obtain Proliferation Competence as a Capable Application for Energy Metabolism Experiments in In Vitro Oncologic Liver Models. Biology, Aug 2022, 11(8), 1195.
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*** Ausschreibung Dissertationsstelle für Medizinstudenten/innen ***
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Titel: Nrf2: Ein potenzielles Target für die Therapie des ösophagealen AdenokarzinomsInhalt/Beschreibung: In den letzten Jahrzehnten war die Inzidenz des ösophagealen Adenokarzinoms (EAC) in den westlichen Industrienationen von einem starken Anstieg geprägt. Das Ansprechen des EACs auf Chemotherapeutika ist relativ niedrig und die 5-Jahresüberlebsrate liegt bei 50 Prozent. Daher ist es notwendig, neue Therapieoptionen und -strategien zu entwickeln. Der Transkriptionsfaktor Nrf2 reguliert die Expression von Proteinen, die die Zelle vor allem vor oxidativem Stress schützt. Wir wollen untersuchen, welchen Einfluss die Nrf2-Aktivität auf die Chemosensitivität von ösophagealen Adenokarzinomzelllinien hat und ob eine Deaktivierung zu einer erhöhten Chemosensitivität in den Zellen führt.
Aufgabenstellung:
- Kultivierung der ösophagealen Zelllinien
- Durchführung von Transfektionsexperimenten und Behandlung der Zellen mit Chemotherapeutika
- Auswertung der Versuche mit molekularbiologischen und biochemischen Methoden (Expressionsanalysen, Proteinanalysen, FACS, ELISA etc.)
Nach einer initialen und intensiven methodischen Einarbeitung folgt eine selbstständige Arbeit innerhalb der gegebenen Fragestellung. In der Arbeitsgruppe findet ein wöchentliches Laborseminar statt, in dem die Ergebnisse besprochen und diskutiert werden.
Zeitraum: ca. 8 - 12 Monate, ab sofort
Interessenten/innen melden sich bitte bei:
Dr. René Thieme
Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Zentrales Forschungsgebäude, Liebigstraße 19
Telefon: 0341 - 97 20809
E-Mail: rene.thieme@medizin.uni-leipzig.de
