Wissenschaftliche Grundlagen

​Weite Tumorexzision und diagnostische Lymphonodektomie

Grundlagen der traditionellen Krebsoperationen sind eine auf Körperfunktionen ausgerichtete und durch Dissektionsartefakte beeinflusste operative Anatomie und ein isotropes Tumorausbreitungsmodell. Zur Tumorkontrolle wird die weite Exzision, d.h. die Resektion des Malignoms mit einem metrisch definierten allseitigen Rand neo- und dysplasiefreien Gewebes angestrebt. Dieses operative Behandlungskonzept kann einerseits eine erhebliche Morbidität verursachen, andererseits kommt es trotz einer R0 Resektion - je nach Ausgangssituation - bei bis zu 50 Prozent der Patientinnen zu einem prognostisch oft ungünstigen Lokalrezidiv. Mit einer postoperativen Bestrahlung kann zwar das Lokalrezidivrisiko gesenkt werden, diese adjuvante Maßnahme erhöht jedoch die Behandlungsmorbidität und ist bei gynäkologischen Tumoren ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Obwohl konzeptionell die Breite des Resektionsrandes der elementare onkologische Qualitätsparameter ist, kann eine reproduzierbare prognostische Bedeutung dieses Merkmals nicht aufgezeigt werden.​

Zur Feststellung des Nodalstatus erfolgt die Resektion regionaler Lymphknoten, wenn möglich in Form der Sentinelbiopsie nach Farbstoff- oder Radionuklidmarkierung. Bei nachgewiesener Metastasierung wird die Chemoradiotherapie zur Erzielung der regionalen Tumorkontrolle empfohlen. Diese in den geltenden Richtlinien festgeschriebene klinische Praxis hat in eine wissenschaftliche Sackgasse geführt, denn die unkontrollierte Eliminierung zurückgelassener Lymphknotenmetastasen durch die Bestrahlung verhindert die topografisch exakte Erfassung des regionalen Metastasenmusters. Ohne die genaue Kenntnis der Metastasierungsorte ist die Konzeption und Durchführung einer therapeutischen Lymphonodektomie aber nicht möglich.​

​Das ontogenetische Krebsfeldmodell der lokoregionalen Tumorausbreitung

Embryonalentwicklung und maligne Tumorprogression

Die Entstehung des Organismus (Ontogenese) vielzelliger Tiere aus der befruchteten Eizelle erfolgt über sukzessive Bifurkationen, die die Entwicklungswege der Zelltypen festlegen (Zelllinienspezifizierung, fate progression). Komplexe epigenetische Prozesse erzeugen zeitweise stabile ​Chromatinstrukturen, die Form und Funktion des Zelltyps bestimmen. Mit jedem Progressionsschritt erhöht sich die morphologische und funktionelle Komplexität des Zelltyps auf Kosten seiner Plastizität, wodurch auch sein Positionspotenzial eingeschränkt wird. Die für den jeweiligen Zelltyp in der bestimmten Entwicklungsphase permissiven Geweberäume umfassen in der frühen Entwicklung die Habitate multipler benachbarter Zellpopulationen, deren Stammzellen transdifferenzieren können.

Am Ende der Embryonalperiode sind geschlossene Kompartimente festgelegt, die als Entwicklungsmodule unabhängig von einander die weitere Ontogenese ausführen. Während der Fetalperiode bilden sich innerhalb der Kompartimente Subkompartimente und Zonen aus.

Entsprechend dem ontogenetischen Krebsfeldmodell wird Krebs als pathologische epigenetische Rückentwicklung (fate regression) transformierter Stammzellen im reifen Organismus mit kompetentem Immunsystem angesehen.

Mit jedem Schritt der malignen Progression wird der Kolonisationsraum der Krebszellen – das Krebsfeld – unspezifischer, d.h. größer. Die lokale Ausbreitung erfolgt in den reifen Gewebederivaten der Entwicklungsdomänen in retrograder Abfolge der Entwicklungsstadien. Das lokale Krebsfeld definiert das ontogenetische Tumorstadium (oT).

Die regionalen Lymphknoten, die die Derivate der jeweiligen Entwicklungsdomänen immunologisch überwachen und gegenüber ihren Antigenen die periphere Immuntoleranz bewerkstelligen, bieten insbesondere epithelialen Tumoren zusätzliche permissive Räume für ihre diskontinuierliche Ausbreitung. Wir nehmen an, dass memory Treg-Zellen und memory Breg-Zellen gegen Antigene des Tributärgebietes Tumorzellen mit ähnlichen Antigenen eine Proliferationsmatrix liefern.

Als Folge der festen Beziehung zwischen den Lymphknoten und ihren Tributärgebieten durch die afferenten Lymphgefäße und gemeinsame gewebespezifische Antigene können zu jedem Krebsfeld als potenziellem lokalem Tumorausbreitungsgebiet die assoziierten Lymphknoten als potenzielles regionales Tumorausbreitungsgebiet identifiziert werden.

Unter Berücksichtigung der Ontogenese des Lymphsystems und der Lymphknoten lassen sich First-, Second- und Third-line Lymphknotenstationen mit entsprechender Metastasierungsmöglichkeit bestimmen. Das ermöglicht zusätzlich zum ontogenetischen lokalen Staging ein ontogenetisches Nodalstaging (oN).

​Krebsfeldresektion und therapeutische Lymphonodektomie

Die klinische Umsetzung dieser Erkenntnisse erfolgt mit der Krebsfeldresektion und der therapeutischen Lymphonodektomie auf der Grundlage der ontogenetischen Anatomie, die den Körper nach Entwicklungsdomänen kartiert. Die Krebsfeldresektion kann funktionell bedeutsames Gewebe anderen embryonalen Ursprungs trotz unmittelbarer Nähe zum Tumor in situ belassen. Auf der Basis der ontogenetischen Theorie wurden die totale mesometriale Resektion (TMMR), die erweiterte mesometriale Resektion (EMMR), die Vulvafeldresektion (VFR) und die lateral erweiterte endopelvine Resektion (LEER) mit therapeutischer Lymphonodektomie (tLNE) als neue Operationsverfahren zur Therapie des Zervix-, Vaginal- und Vulvakarzinoms entwickelt, die ohne adjuvante Strahlentherapie eine exzellente lokale Tumorkontrolle erreichen und die behandlungsbedingte Morbidität gering halten.

Die klinischen Ergebnisse der TMMR aus Leipzig wurden kürzlich mit einer europaweiten, multizentrischen, prospektiven Beobachtungsstudie bestätigt.​

​Krebsfeldtheorie

Höckel M, Behn U: The order of cancer: A theory of malignant progression by inverse morphogenesis. Front Oncol 2019; doi: 10.3389/fonc.2019.00416

Kubitschke H, Wolf B, Morawetz E, Horn L-C, Aktas B, Behn U, Höckel M, Käs J: Roadmap to Local Tumour Growth: Insights from Cervical Cancer. Sci Rep 2019; 9(1):12768

Höckel M: Morphogenetic fields of embryonic development in locoregional cancer spread. Lancet Oncol 2015; 16: e148-e151

Höckel M: Association between developmental steps in the organogenesis of the uterine cervix and locoregional progression of cervical cancer: a prospective clinicopathological analysis. Lancet Oncol 2014; 15: 445-456

Höckel M, et al.: Ontogenetic anatomy of the distal vagina: relevance for local tumor spread and implications for cancer surgery. Gynecol Oncol 2011; 122: 313-318

Höckel M, et al.: Local spread of cervical cancer revisited: a clinical and pathological pattern analysis. Gynecol Oncol 2010; 117: 401-408

Höckel M, Dornhöfer N: Understanding and preventing local tumour recurrence
Lancet Oncol 2009; 10: 645-646

TMMR

Buderath P, Stukan M, Ruhwedel W, Strutas D, Feisel-Schwickardi G, Wimberger P, Kimmig R: Total mesometrial resection (TMMR) for cervical cancer FIGO IB-IIA: first results from the multicentric TMMR register study. J Gynecol Oncol. 2022 Jan;33(1):e9.​

Wolf B, Espig O, Stolzenburg J-U, Horn L-C, Aktas B, Höckel M: Preservation of the mesureter to reduce urinary complications: analysis of data from the observational Leipzig School MMR study. BJOG 2020; 127(7): 859-865

Höckel M et al.: Surgical resection based on ontogenetic cancer field theory for cervical cancer: mature results from a single-centre prospective, observational, cohort study. Lancet Oncol 2019; 20: 1316-1326

Höckel M et al.: Resection of the embryologically defined uterovaginal (Müllerian) compartment and pelvic control in patients with cervical cancer: a prospective analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 683-692

Höckel M, Horn L-C, Fritsch H: Association between mesenchymal compartment of uterovaginal organogenesis and local tumour spread in stage I B - II B cervical carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol 2005; 6: 751-756

VFR & AR

Trott S, Höckel M, Dornhöfer N, Geue K, Aktas B, Wolf B: Quality of life and associated factors after surgical treatment of vulvar cancer by vulvar field resection (VFR). Arch Gynecol Obstet 2020; 302(1): 191-201.  ​

Höckel M et al.: Vulvar field resection based on ontogenetic cancer field theory for surgical treatment of vulvar carcinoma: a single-centre, single-group, prospective trial.
Lancet Oncol 2018; Published online first on March 9th 2018.

Höckel M et al.:Vulvar field resection: novel approach to the surgical treatment of vulvar cancer based on ontogenetic anatomy. Gynecol Oncol 2010; 119: 106-113

Höckel M, Dornhöfer N: Vulvovaginal reconstruction for neoplastic disease.
Lancet Oncol 2008; 9: 559-568               

EMMR

Wolf B, Ganzer R, Stolzenburg JU, Hentschel B, Horn LC, Höckel M.
Extended mesometrial resection (EMMR): Surgical approach to the treatment of locally advanced cervical cancer based on the theory of ontogenetic cancer fields.
Gynecol Oncol 2017; 146(2): 292-298

LEER 

Höckel M, Wolf B, Hentschel B, Horn LC.: Surgical treatment and histopathological assessment of advanced cervicovaginal carcinoma: A prospective study and retrospective analysis. Eur J Cancer 2017; 70: 99-110

Höckel M et al.: (Laterally) extended endopelvic resection: surgical treatment of locally advanced and recurrent cancer of the uterine cervix and vagina based on ontogenetic anatomy. Gynecol Oncol 2012; 127: 297-302

Höckel M, Dornhöfer N: Pelvic exenteration for gynaecological tumours: achievements and unanswered questions. Lancet Oncol 2006; 7: 837-847

tLND​​

Höckel M et al.: Pattern analysis of regional spread and therapeutic lymph node dissection in cervical cancer based on ontogenetic anatomy. Gynecol Oncol 2012; 125: 168-174